1805. szeptember 4-én született Zabolán, történész, politikus.
A nagyenyedi Bethlen-főiskolában tanult. Jogi gyakorlatra Marosvásárhelyre a királyi táblához ment. 1825-ben a jog- és törvénytudományokból kitűnő vizsgát tett. 1826-ban a királyi főkormányszékhez tiszteletbeli jegyzővé esküdött fel, ahol egy évig a kezelési ágak és módozatok megismerésével foglalkozott. 1830-ben tiszteleti fogalmazóvá, 1834-ben tiszteletbeli titkárrá, 1835-ben pedig udvari titkárrá nevezteték ki. 1837-ben lett az erdélyi országgyűlés választása folytán főkormányszéki tanácsos. 1847-ben pedig ugyanazon úton, erdélyi kincstárnok. Időközben 1838-ban a nagyenyedi főiskola gondnokává, 1840-ben a református státus egyik főkurátorává (világi elnökévé) választották; s e két állásával az egyház és iskola ügyeiben is döntő befolyást nyert. Hasonló vezérszerep jutott neki a közművelődési téren is, amikor az 1841-43-as országgyűlés rábízta a kolozsvári nemzeti színház igazgatását.
Teleki József gróf kormányzó 1848-ban végkép eltávozván Erdélyből, a fejedelem az elnöki tiszt teendőivel Mikót bízta meg. 1848. ápriliásban, amikor báró Jósika Sámuel erdélyi főkancellárnak visszalépése után a király őrá bízta az erdélyi udvari kancellária elnökségét, e kitűnő állást nem fogadta el; azt azonban ki nem kerülhette, hogy mint erdélyi kincstárnok szűkebb hazája kormányát vezesse azon idő alatt, melyben Teleki József gróf kormányzó a pesti országgyűlésen volt.
Az 1848. októberi agyagfalvi székely nemzeti gyűlésen királyi biztosként volt jelen, ahol a mintegy 30 000 főnyi gyűlés őt választotta meg elnökké. 1848. december 2-án az erdélyi főkormányszék Kemény Ferenc báró indítványára folyamodást intézett a fejedelemhez, melyben azt a haza veszélyére és ennek okaira figyelmeztette s orvoslást kért. Ennek személyes átadásával Mikót bizták meg. Csak tíz hónap mulva 1849 októberében kapott engedélyt a hazatérésre Olmützből és visszaérkezve idegen kormányt talált Erdélyben, amely őt az 1848-beli eljárásáért felelősségre vonta s évekig zaklatta. E küldetéssel megszakadt politikai pályája egész 1861-ig. Az októberi diploma után visszaállíttatván az erdélyi főkormányszék, annak elnökévé ugyan őt nevezték ki, de amikor az erdélyi országgyűlést, az ottani kormányférfiak s ezek közt Mikó tanácsa ellenére Nagyszebenbe hívták össze, báró Kemény Ferenc főkancellárral együtt azonnali lemondásával tiltakozott e határozat ellen. Nem vonult azonban vissza a kiegyenlítés olyan kisérleteitől, melyek a magyar nemzeti óhajtásoknak sikert igértek.
Megjelent az 1865. évi kolozsvári országgyűlésen, amelyet az unióra nézve alkotott 1848. I. törvénycikk újabb tárgyalására hívtak össze, elment mint képviselő a pesti ugyanazon évi parlamentre, ahol azután 1867-ben a közlekedési tárca minisztere lett. A közlekedésüggyel korábban nem foglalkozó Mikó Imre Széchenyi István 1848-as vasúthálózati koncepciójára alapozva elkészítette Magyarország vasúthálózata című emlékiratát. Mikó Imre 1870-ben lemondott miniszteri pozíciójából, távozásába a vasútkoncessziók körüli zavaros ügyek is közre játszottak.
Roppant tevékenységét és áldozatkészségét leginkább a társadalmi térre fordította; itt fejtette ki reformátori buzgalmát; felkarolta a nemzeti nyelvet, az ismeretek terjesztését, a közművelődési és jótékony intézeteket, amelyeknek egész sora neki köszöni létét vagy fölvirágzását. Élén állott a kolozsvári nemzeti színház felügyelő bizottságának 1843-tól 1875-ig, s amikor e nemzeti intézetet az elnyomás idején veszély fenyegette s Urbán ott német előadásokat tartatott, Mikó gróf vívta ki, hogy visszaadatott eredeti céljának; azután pedig hiányait sajátjából pótolta, újra szervezte, alapját gyarapította, épületét nagyobbította. Már 1838-ban megválasztotta a nagyenyedi református kollégium főgondnokává; mint ilyen a szabadságharc alatt elpusztult főiskola vagyoni helyzetét rendezte, épületét helyreállíttatta, könyvtárát és régi éremgyűjteményét gazdagította. Hasonló bőkezűséggel támogatta a szászvárosi és az 1857-ben alapított sepsiszentgyörgyi iskolákat és ez utóbbinak végrendeletében 60.000 forintot hagyott, azért nevéről Mikó-kollégiumnak nevezik. Alapítványokat tett a kolozsvári református főiskolára 4.000 forintot és papnevelőre szintén 4.000 forintot, s nagyszámú szegényebb egyház és iskola javára.
Legnagyobb alkotása az erdélyi múzeum, amellyel már az 1841-43-as erdélyi országgyűlés is foglalkozott s amelybe Kemény József és Sámuel grófok már akkor felajánlották gazdag gyűjteményeiket, de csak Mikó gróf vitte a tervet megvalósulásra. Odaajándékozta kolozsvári nyári kastélyát a hozzá tartozó nagy kerttel, amelyet a végleg megalakult Erdélyi Múzeum-Egyesület 1859-ben tényleg birtokába vett. Befolyásának nagy része volt a kolozsvári egyetem létrejöttében és 1872. október 19-én mint miniszteri biztos ő eskette föl a kinevezett tanárokat. A történelmi társulatnak 1867-től egész haláláig elnöke volt, s annak tőkéjét 1.000 forinttal gyarapította. Az anyagi téren hasonló működést fejtett ki: újabb életre keltette az 1848 után bomlásnak indult erdélyi kölcsönös jég- és tűzkármentő társaságot, az erdélyi gazdasági egyesületet, amelyet 1854-ben újra szervezett és 3.000 forint alapítvánnyal támogatott stb.
Már 1848 előtt történelmi tanulmányokra adta magát; saját kezével másolta könyvtárakban s levéltárakban a fontosabb kéziratokat; ezt 1848 után még nagyobb mértékben folytatta s gyűjteményét közrebocsátotta. A hírlapirodalom emelésére megalapította a Kolozsvári Közlöny című politikai hetilapot, s ennek óvadékát is a sajátjából fizette le. Érdemeiért 1858. augusztus 15-én a magyar tudományos akadémia tiszteletbeli, illetve 1865. január 26-án igazgatósági tagjává választotta. Az akadémia tőkéjéhez 1860-ban 4.000 forintnyi összeggel járult. Élete utolsó éveit, visszavonulva a politikától egyházának szentelte.
Súlyos családi csapásokat szenvedett; elvesztette egyetlen nagyreményű fiát s benne a családja utolsó fiú-örökösét, elvesztette egyik leányát, a másik pedig özvegységre jutott. A Lipót-rend nagykeresztese, a török Medzsidije-rend első osztályának tulajdonosa, Gyulafehérvár, Fiume stb. díszpolgára is volt.
Mellszobrát Kolozsváron az általa a nemzetnek ajándékozott parkban 1889. június 10-én leplezték le. Sírja a Házsongárdi temetőben található.